Docelowy zakres wartości INR podczas doustnego leczenia przeciwzakrzepowego: zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów po protezowaniu zastawek serca: INR 2,5 - 3,5. Inne wskazania: INR 2,0-3,0. Dorośli. U pacjentów z prawidłową mc. i samoistną wartością INR poniżej 1,2 dawkowanie wynosi 10 mg warfaryny przez 3 kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodnie z tabelą poniżej, zależnie od wartości oznaczenia INR wykonanego w czwartym dniu leczenia. W leczeniu ambulatoryjnym, u pacjentów z wrodzonym niedoborem białka C lub białka S, zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg warfaryny przez 3 kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodnie z poniższą tabelą, w zależności od wyniku oznaczenia INR wykonanego w czwartym dniu leczenia. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów drobnej budowy, pacjentów z samoistnym wskaźnikiem INR powyżej 1,2 lub u pacjentów z zaburzeniem bądź otrzymujących leki wpływające na skuteczność leczenia, zalecaną dawką początkową jest 5 mg warfaryny przez 2 kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się, szczegóły patrz ChPL, w oparciu o wynik oznaczenia INR wykonanego w 3 dniu leczenia. Oznaczenia INR wykonuje się codziennie do chwili uzyskania stabilnej wartości docelowej, zwykle wymaga to 5-6 dni od chwili rozpoczęcia podawania. Odstępy czasu pomiędzy kolejnymi oznaczeniami INR ulegają wówczas cotygodniowemu wydłużeniu, docelowo osiągając 4-tyg. odstępy. Jeśli w wartościach wskaźnika INR występują duże wahania lub gdy u pacjenta występuje choroba wątroby lub zaburzenia wpływające na wchłanianie witaminy K, odstępy pomiędzy kolejnymi pomiarami muszą być krótsze aniżeli 4 tyg. Dołączenie nowych leków lub odstawienie dotychczas stosowanych wymaga częstszej kontroli wskaźnika INR. W terapii długotrwałej, korekty wykonuje się w zakresie tyg. dawki warfaryny, zgodnie z tabelą przedstawioną powyżej. Jeśli dawka wymaga korekty, następne oznaczenie INR należy wykonać po 1 lub 2 tyg. od czasu wprowadzenia zmiany. Po tym okresie odstępy pomiędzy pomiarami mogą być ponownie wydłużone do zamierzonych 4-tyg. Dzieci i młodzież: dane z kontrolowanych badań klinicznych są bardzo ograniczone. Leczenie warfaryną nie jest zalecane u noworodków ze względu na ryzyko jednoczesnego wystąpienia niedoboru wit. K. Rozpoczęcie i kontynuację leczenia przeciwzakrzepowego u dzieci przeprowadza lekarz pediatra. Dawkowanie może być dostosowane, szczegóły patrz ChPL. Planowe leczenie chirurgiczne. Przed-, około- i pooperacyjne leczenie przeciwzakrzepowe prowadzić można w sposób następujący: jeśli konieczne jest pilne odwrócenie działania doustnego leczenia przeciwzakrzepowego. Oznaczyć INR na jeden tydzień przed przewidzianym zabiegiem chirurgicznym. Odstawić warfarynę na 1-5 dni przed zabiegiem. Jeśli u pacjenta występuje wysokie ryzyko zakrzepicy, profilaktycznie należy podawać podskórnie heparynę niskocząsteczkową. Okres przerwy w stosowaniu warfaryny zależy od wskaźnika INR. Odstawić warfarynę: 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli INR > 4,0; 3 dni przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli INR = 3,0 do 4,0; 2 dni przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli INR = 2,0 do 3,0. Oznaczyć wskaźnik INR wieczorem w dniu poprzedzającym zabieg i podać doustnie lub dożylnie od 0,5 mg do 1 mg witaminy K, jeśli INR > 1,8. Rozważyć konieczność zastosowania infuzji z heparyny niefrakcjonowanej lub profilaktycznego podania heparyny niskocząsteczkowej w ciągu dnia, w którym wykonywany jest zabieg chirurgiczny. Kontynuować podskórne podawanie heparyny niskocząsteczkowej przez 5-7 dni po zabiegu, równolegle z warfaryną ponownie wprowadzoną do leczenia. Kontynuować stosowanie warfaryny w zwykłej dawce podtrzymującej, podanej wieczorem tego samego dnia, po małym zabiegu chirurgicznym. Natomiast po dużym zabiegu chirurgicznym podawać warfarynę od dnia rozpoczęcia żywienia dojelitowego. Osoby w podeszłym wieku: osoby w podeszłym wieku wymagają mniejszych dawek niż młodsi pacjenci (dorośli). Farmakokinetyka warfaryny nie ulega zmianom wraz z wiekiem. Konieczność zmniejszenia dawki wynika ze zmian farmakodynamicznych. Zaburzenie czynności nerek: pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą, w zależności od współistniejących chorób, wymagać mniejszych lub większych dawek warfaryny. Zaburzenie czynności wątroby: pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą wymagać mniejszych dawek warfaryny. Zaburzenie czynności wątroby może nasilać działanie warfaryny poprzez hamowanie syntezy czynników krzepnięcia oraz zmniejszenie metabolizmu warfaryny.

I trymestr i ostatnie cztery tygodnie ciąży. Tendencja do krwawień (choroba von Willebranda, hemofilie, małopłytkowość, zaburzenia czynności płytek). Ciężka niewydolność wątroby oraz marskość wątroby. Nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Ostatnio przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe. Stany predysponujące do krwawień wewnątrzczaszkowych takie, jak tętniaki tętnic mózgowych. Tendencja do częstych upadków spowodowanych stanem neurologicznym lub inną zmianą zdrowotną. Zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego lub oka. Stany predysponujące do krwawień z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych, np. powikłania związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłka lub choroby nowotworowe w wywiadzie. Infekcyjne zapalenie wsierdzia lub wysięk osierdziowy. Otępienie, psychozy, alkoholizm oraz inne stany, w których przestrzeganie zaleceń przez pacjenta może nie być satysfakcjonujące oraz gdy leczenie przeciwzakrzepowe nie może być bezpieczne podawane. Nadwrażliwość na warfarynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Równoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Jeśli konieczne jest uzyskanie szybkiego działania przeciwzakrzepowego, należy najpierw rozpocząć leczenie heparyną. Następnie kontynuuje się leczenie heparyną wraz z rozpoczęciem leczenia warfaryną, przez okres przynajmniej 5-7 dni, do czasu uzyskania wskaźnika INR utrzymującego wartości docelowe przez co najmniej dwa dni. Istnieje duże ryzyko interakcji podczas stosowania warfaryny równocześnie z innymi lekami, preparatami ziołowymi czy suplementami diety. Toteż zalecane jest wzmożone monitorowanie odpowiedzi terapeutycznej na warfarynę podczas rozpoczynania lub kończenia podawania innych leków w trakcie leczenia warfaryną. Odpowiedź i zapotrzebowania na dawkowanie warfaryny zależą od zmienności genetycznej w genach CYP2C9 i VKORC1, wielorakie alleli obu genów są znane oraz cechy kliniczne pacjenta (np. wiek, wzrost, waga). W zależności od genotypu pacjenta może być konieczna zmiana dawki. Pacjenci należący do grupy słabo metabolizujących (CYP2C9) wymagają mniejszej dawki początkowej oraz podtrzymującej. Oporność na warfarynę jest niezwykle rzadkim zjawiskiem. Opublikowano jedynie pojedyncze dane na ten temat. Tacy pacjenci wymagają od 5 do 20-krotnie większych dawek warfaryny w celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej. Jeśli odpowiedź pacjenta na warfarynę jest słaba, należy wykluczyć inne, bardziej prawdopodobne przyczyny takiego stanu rzeczy: nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjenta, interakcja z innymi lekami lub z pokarmem, jak również błędy laboratoryjne. W celu uniknięcia martwicy kumarynowej, pacjentów z wrodzonym niedoborem przeciwzakrzepowego białka C lub białka S należy w pierwszej kolejności leczyć heparyną. Jednocześnie początkowe nasycające dawki warfaryny nie mogą przekraczać 5 mg. Leczenie heparyną należy kontynuować przez 5-7 dni, zgodnie z opisem w poprzednim akapicie. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku. Należy upewnić się, czy pacjent będzie spełniał polecenia oraz czy jest zdolny do przestrzegania restrykcyjnych zasad dawkowania produktu leczniczego. Wątrobowy metabolizm warfaryny jak również produkcja czynników krzepnięcia ulegają spowolnieniu u osób starszych. Może to łatwo prowadzić do nadmiernego działania terapeutycznego warfaryny. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie. Ekstrakcja zęba zazwyczaj może być przeprowadzona przy wskaźniku INR 2-2,2. Podczas innych zabiegów chirurgicznych należy zachować ostrożność oraz dostosować INR do wartości odpowiedniej dla danego zabiegu. Należy unikać drastycznych zmian nawyków żywieniowych, ponieważ zwartość witaminy K w żywności może wpływać na leczenie warfaryną. Czynniki mogące wpływać na terapię to: przejście na dietę wegetariańską, bardzo restrykcyjna dieta, depresja, wymioty, biegunka, biegunka tłuszczowa lub zaburzenia wchłaniania z innych przyczyn. W razie wystąpienia krwawienia podczas leczenia warfaryną, niezależnie od aktualnej wartości INR, należy podejrzewać istnienie przyczyn miejscowych. Krwawienie z przewodu pokarmowego może być spowodowane przez wrzód lub guz, a krwawienie z układu moczowo-płciowego może być wynikiem guza lub zakażenia. Nadczynność tarczycy, gorączka i niewyrównana niewydolność krążenia mogą zwiększać działanie warfaryny. W niedoczynności tarczycy działanie warfaryny może być mniejsze. W umiarkowanej niewydolności wątroby działanie warfaryny ulega zwiększeniu. W niewydolności nerek oraz w zespole nerczycowym zwiększa się wolna frakcja warfaryny w osoczu krwi, co w zależności od chorób współistniejących może prowadzić albo do zwiększenia, albo do zmniejszenia działania warfaryny. We wszystkich wymienionych przypadkach należy uważnie monitorować stan kliniczny pacjenta oraz wskaźnik INR. Kalcyfilaksja jest rzadko występującym zespołem zwapnienia naczyń krwionośnych z martwicą skóry, związanym z wysoką śmiertelnością. Stan ten jest obserwowany głównie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie lub u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak niedobór białka C lub S, hiperfosfatemia, hiperkalcemia lub hipoalbuminemia. Przypadki kalcyfilaksji rzadko zgłaszano również u pacjentów przyjmujących warfarynę, także bez stwierdzonej choroby nerek. Jeśli rozpozna się kalcyfilaksję, należy rozpocząć odpowiednie leczenie, a także rozważyć zaprzestanie stosowania u pacjenta warfaryny. Ze względu na lokalne lub regionalne zalecenia leczenia oraz różne metody bioanalityczne, mogą istnieć różnice w terapeutycznym INR. Tabletki zawierają laktozę. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Warfaryna nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Warfaryna jest mieszaniną enancjomerów. R-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, natomiast S-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP2C9. Leki rywalizujące jako substraty dla tych cytochromów lub hamujące ich aktywność mogą zwiększać stężenie warfaryny w osoczu oraz wskaźnik INR, potencjalnie podnosząc ryzyko krwawienia. Przy równoczesnym podawaniu tych leków może istnieć konieczność zmniejszenia dawki warfaryny oraz zwiększenia monitoringu. Przeciwnie, leki indukujące te szlaki metaboliczne mogą zmniejszać stężenie warfaryny w osoczu oraz wskaźnik INR, potencjalnie prowadząc do zmniejszenia skuteczności warfaryny. Ze względu na równoczesne podawanie tych leków może istnieć konieczność zwiększenia dawki warfaryny oraz zwiększenia monitoringu. Tabela poniżej zawiera wskazówki dotyczące oczekiwanego wpływu innych produktów leczniczych na warfarynę. Lek powodujący interakcję: Induktory CYP1A2, CYP2C9 lub CYP3A4. Wpływ rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń subterapeutycznych. Wpływ zakończenia leczenia - Dla substancji działających jako induktory działanie może utrzymywać się przez kilka tyg. po zakończeniu leczenia. Zwiększenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń supraterapeutycznych. Inhibitory (substraty) CYP1A2, CYP2C9 lub CYP3A4. Zwiększenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem stężeń supraterapeutycznych. Zmniejszenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń subterapeutycznych. Niektóre leki mogą wpływać na wchłanianie lub krążenie jelitowo-wątrobowe warfaryny, np. cholestyramina. Może mieć miejsce indukcja (np. leki przeciwpadaczkowe lub przeciwgruźlicze) lub zahamowanie (np. amiodaron lub metronidazol) metabolizmu wątrobowego warfaryny. Należy również uwzględnić zaprzestanie indukcji bądź zahamowania metabolizmu. Warfaryna może ulec wyparciu z wiązań z białkami osocza, przez co zwiększa się wolna frakcja, co prowadzi do zwiększenia metabolizmu i eliminacji warfaryny, prowadząc do zmniejszenia jej działania, chyba, że u pacjenta występuje niewydolność wątroby. Leki wpływające na płytki oraz hemostazę pierwotną (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tyklopidyna, dipirydamol oraz większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych) mogą powodować farmakodynamiczną interakcję i predysponować pacjenta do ciężkich powikłań krwotocznych. Penicyliny stosowane w dużych dawkach mają takie samo działanie na hemostazę pierwotną. Steroidy anaboliczne, azapropazon, erytromycyna oraz niektóre cefalosporyny hamują bezpośrednio zależną od witaminy K produkcję czynników krzepnięcia i zwiększają działanie warfaryny. Duże dostarczanie witaminy K w diecie ogranicza działanie warfaryny. Zahamowane wchłanianie witaminy K z powodu na przykład biegunki może zwiększać działanie warfaryny. Pacjenci z nieprawidłowym dostarczaniem witaminy K w pokarmie zależni są od witaminy K2 produkowanej przez bakterie w jelitach. U tych pacjentów wiele antybiotyków może zmniejszyć produkcję witaminy K2, prowadząc do zwiększenia działania warfaryny. Spożycie dużych ilości alkoholu przez pacjentów z niewydolnością wątroby zwiększa działanie warfaryny. Chinina zawarta w napojach typu tonik również może zwiększać działanie warfaryny. Sok żurawinowy i inne wyroby z żurawiny mogą zwiększać działanie warfaryny, dlatego należy unikać spożywania tych wyrobów podczas stosowania warfaryny. Jeśli pacjent wymaga okresowego leczenia przeciwbólowego podczas leczenia warfaryną, zalecanymi lekami są paracetamol lub opioidy. Warfaryna może zwiększać działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych - pochodnych sulfonylomocznika. Następujące leki mają znane działanie wpływające na skuteczność warfaryny: Zwiększenie działania: Wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne (ang. NSAIDs) oraz leki przeciwzakrzepowe. Leki przeciwbólowe: Dekstropropoksyfen, paracetamol (działanie ujawnia się po 1-2 tyg. ciągłego stosowania), tramadol. Leki przeciwarytmiczne: Amiodaron, propafenon, chinidyna. Leki przeciwbakteryjne: Amoksycylina, azytromycyna, cefaleksyna, cefamandol, cefmenoksym, cefmetazol, cefoperazon, cefuroxime, chloramfenikol, cyprofloksacyna, klarytromycyna, klindamycyna, doksycyklina, erytromycyna, gatyfloksacyna, grepafloksacyna, izoniazyd, latamoksef, lewofloksacyna, metronidazol, moksyfloksacyna, kwas nalidyksowy, norfloksacyna, ofloksacyna, roksytromycyna, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfametoksazol–trimetoprym, sulfafenazol, tetracyklina. Leki przeciwgrzybiczne: Flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol (również żel doustny). Leki przeciwdnawe: Allopurynol, sulfinpirazon. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące: kapecytabina, cyklofosfamid, etopozyd, fluorouracyl, flutamid, ifosfamid, leflunomid, mesna, metotreksat, sulofenur, tamoksyfen, tegafur, trastuzumab. Leki stosowane w chorobach serca i naczyń: Digoksyna, metolazon, propranolol. Leki stosowane w chorobach żołądka i jelit: Cymetydyna, omeprazol. Leki zmniejszające stężenie lipidów: Bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, fluwastatyna, gemfibrozyl, lowastatyna, symwastatyna. Witaminy: Witamina A, witamina E, Inne: Karboksyurydyna, wodzian chloralu, kodeina, disulfiram, kwas etakrynowy, fluwoksamina, szczepionka przeciw grypie, interferon a i b, fenytoina, proguanil, chinina, (anaboliczne i androgenne) hormony steroidowe, hormony tarczycy, troglitazon, kwas walproinowy, zafirlukast. Istnieją doniesienia sugerujące, że noskapina podobnie jak glukozamina podawana jednocześnie lub nie z siarczanem chondroityny może zwiększać wskaźnik INR u pacjentów stosujących warfarynę. Zmniejszenie działania: Leki przeciwbakteryjne: Kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina, nafcylina, ryfampicyna. Leki przeciwdrgawkowe: Karbamazepina, fenobarbital, prymidon. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące: Azatropina, cyklosporyna, merkaptopuryna, mitotan. Przeciwlękowe leki uspokajające, nasenne i przeciwpsychotyczne: Barbiturany, chlordiazepoksyd. Leki moczopędne: Chlortalidon, spironolakton. Inne: Aminoglutetymid, cholestyramina, disopiramid, gryzeofulwina, mesalazyna, nevirapina, trazodon, witamina C. Preparaty ziołowe mogą albo zwiększać działanie warfaryny, np. miłorząb (Ginkgo biloba), czosnek (Allium sativum), arcydzięgiel (Angelica sinensis, zawiera kumaryny), papaja (Carica papaya) lub szałwia (Salvia miltiorrhiza, zmniejsza eliminację warfaryny), lub zmniejszać jej aktywność, np. żeń-szeń (Panax spp.). Działanie warfaryny można również zmniejszyć poprzez jednoczesne stosowanie preparatu ziołowego z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jest to związane z indukowaniem przez dziurawiec aktywności enzymów metabolizujących. Leki ziołowe zawierające dziurawiec nie powinny zatem być łączone z warfaryną. Działanie indukujące aktywność enzymów może się utrzymywać nawet przez 2 tyg. od zaprzestania leczenia dziurawcem. Jeśli pacjent przyjmuje już dziurawiec, należy sprawdzić wskaźnik INR i zaprzestać podawania dziurawca. Uważnie monitorować wskaźnik INR, gdyż może zwiększyć się po zakończeniu stosowania dziurawca. Może występować konieczność dostosowania dawki warfaryny. Suplementy diety powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia warfaryną. Spożywanie pokarmów zawierających witaminę K podczas leczenia warfaryną powinno być możliwie jak najbardziej równomierne. Najobfitszymi źródłami witaminy K są zielone warzywa i liście, takie jak: liście szarłatu, awokado, brokuły, brukselka, kapusta, olej kanola, liść kolczocha jadalnego, szczypior, kolendra, skórka ogórka (ale nie ogórek bez skórki), endywia (cykoria), liście kapusty włoskiej, owoc kiwi, liście sałaty, liście mięty, gorczyca sarepska, oliwa z oliwek, pietruszka, groszek, orzeszki pistacjowe, wodorosty purpurowe, liście szpinaku, młoda cebula, fasola sojowa, olej z fasoli sojowej, liście herbaty (ale nie herbata), rzepa lub rukiew (rzeżucha) wodna. Palenie może zwiększać klirens warfaryny, a palacze mogą wymagać nieco wyższej dawki niż osoby niepalące. Z drugiej strony, zaprzestanie palenia może zwiększyć działanie warfaryny. Dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie INR podczas rzucania palenia przez nałogowego palacza.

Warfaryna przenika przez łożysko. Warfaryna jest przeciwwskazana podczas I trymestru ciąży ze względu na zgłoszenia dotyczące działania teratogennego (płodowy zespół warfarynowy i wady rozwojowe OUN) podczas stosowania tego produktu we wczesnym okresie ciąży. Płodowy zespół warfarynowy charakteryzuje się hipoplazją nosa, nakrapianiem okolic nasadowych, hipoplazją kończyn, zanikiem nerwu wzrokowego, mikrocefalią, opóźnieniem wzrostu i upośledzeniem umysłowym, a także zaćmą, która może prowadzić do częściowej lub całkowitej ślepoty. Stosowanie warfaryny jest również przeciwwskazane podczas ostatnich czterech tygodni ciąży, ponieważ pochodne kumaryny mają związek ze zwiększeniem ryzyka krwawienia u matki i płodu oraz wzrostem umieralności płodowej, szczególnie podczas porodu. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania warfaryny podczas całej ciąży. W szczególnych okolicznościach lekarz specjalista może rozważyć takie leczenie. Warfaryna nie przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Można karmić piersią podczas leczenia warfaryną.

Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienie; (rzadko) martwica kumarynowa naskórka, zespół purpurowego palucha; (bardzo rzadko) zapalenie naczyń. Zaburzenia oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo rzadko) zwapnienia tchawiczne. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, cholestatyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo rzadko) przemijające łysienie, wysypka; (nieznana) kalcyfilaksja. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo rzadko) priapizm. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo rzadko) reakcje alergiczne (objawiające się zwykle wysypką). Badania laboratoryjne: (bardzo rzadko) zatorowość cholesterolowa. Często zgłaszane działania niepożądane (1-10%) podczas leczenia warfaryną dotyczą powikłań związanych z krwawieniem. Ogólny odsetek krwawień wynosi około 8% na rok dla wszystkich krwawień, składających się z mniej ciężkich krwawień (6% rocznie), ciężkich krwawień (1% rocznie) oraz krwawień śmiertelnych (0,25% rocznie). Najczęstszym czynnikiem ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego jest nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Prawdopodobieństwo krwawienia zwiększa się wraz ze znaczącym zwiększeniem wskaźnika INR ponad docelowy zakres terapeutyczny. Jeśli wystąpi krwawienie, podczas gdy INR znajduje się w zakresie docelowym, zwykle istnieje przyczyna współistniejąca, której należy poszukiwać. Martwica kumarynowa jest rzadko występującym powikłaniem (< 0,1%) związanym z leczeniem warfaryną. Objawia się początkowo ciemniejącymi zmianami skórnymi z obrzękiem, pojawiającymi się zwykle na kończynach dolnych lub pośladkach, mogącymi jednak ujawnić się również gdzie indziej. Następnie zmiany przechodzą w zmiany martwicze. 90% pacjentów to kobiety. Zmiany pojawiają się pomiędzy 3 a 10 dobą leczenia warfaryną, a etiologia obejmuje względny niedobór przeciwzakrzepowych białek C i S. Wrodzony niedobór tych białek może predysponować do powstania tego powikłania. Z tego powodu leczenie warfaryną u takich pacjentów należy rozpoczynać jednocześnie z heparyną, z zastosowaniem małych dawek początkowych warfaryny. Jeśli powikłanie się ujawni, warfarynę należy odstawić i kontynuować leczenie heparyną aż do wygojenia lub zabliźnienia zmian skórnych. Zespół purpurowego palucha jest jeszcze rzadszym powikłaniem występującym podczas leczenia warfaryną. Dotyczy z reguły mężczyzn z miażdżycą. Wydaje się, że warfaryna powoduje krwawienia do płytek miażdżycowych prowadząc do mikrozatorowości. Pojawiają się symetryczne purpurowe zmiany skóry paluchów oraz podeszew, a ich powstaniu towarzyszy piekący ból. Warfarynę należy odstawić, wówczas zmiany skórne z reguły powoli zanikają.

Dane dotyczące toksyczności są sprzeczne. Potencjalnie toksyczna dawka u dzieci to 0,5 mg/kg. Najniższa zgłaszana dawka śmiertelna u dorosłych to 6-15 mg/kg. Objawy: Wszystkie objawy spowodowane są zaburzeniami krzepnięcia. Możliwe jest wystąpienie objawów krwawienia z niemal każdego narządu. Czasami jedynym dowodem są wyniki laboratoryjnych badań patologicznych. W niektórych przypadkach występują drobne krwawienia, np. krwawienia z błon śluzowych lub krwiomocz. Znaczące zatrucie może prowadzić do krwioplucia, krwawych wymiotów, smolistych stolców, wybroczyn, zasinień, krwotoków wewnątrzczaszkowych czy wstrząsu krwotocznego. Leczenie: W uzasadnionych przypadkach można zastosować płukanie żołądka oraz podać węgiel aktywowany. Przez kilka dni oznaczany jest wielokrotnie wskaźnik INR. Na podstawie badań krzepliwości i objawów klinicznych podawana jest dożylnie witamina K w dawce 10 mg, 1-4 razy dziennie (połowa dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat). W przypadku ciężkiego zatrucia podaje się wyższe dawki witaminy K, a jeśli dojdzie do poważnego krwawienia, stosowana jest suplementacja czynników krzepnięcia w postaci osocza (najlepiej świeżo mrożonego) lub koncentratu czynników krzepnięcia (koncentrat czynników zespołu protrombiny); istnieje też możliwość podania kwasu traneksamowego. W razie wątpliwości zawsze należy omówić przypadek z lokalnym hematologiem lub ośrodkiem zatruć. Pacjentom stosującym leczenie przeciwzakrzepowe oraz w przypadku kiedy całkowite odwrócenie działania nie jest pożądane, podaje się jedynie czynniki krzepnięcia (bez witaminy K). T0,5 warfaryny wynosi 20-55 h. Przedawkowanie wymaga zatem dłuższej obserwacji i leczenia przy użyciu witaminy K. Tabela poniżej przedstawia sugerowane metody leczenia przedawkowania. Sytuacja kliniczna. Brak krwawienia, INR > 4; Zmiana dawki/ inne leczenie: Odczekać 1 dzień. Dostosować dawkę. Brak krwawienia, INR > 6; Odczekać 1-2 dni. Dostosować dawkę. Szybko sprawdzić. Brak krwawienia, INR > 8; Rozważyć zastosowanie witaminy K, 1-2 mg dożylnie lub doustnie. Odczekać 2 dni. Sprawdzić następnego dnia. Dostosować dawkę. Niewielkie krwawienie. Odczekać 1-2 dni przed podaniem warfaryny. Możliwe podanie witaminy K, jak wyżej. Silne krwawienie; Szybko zredukować INR do 1,5-1,6. Szacuje się, że 10 ml/kg świeżego mrożonego osocza redukuje INR z 7-4 lub z 4-2,2. Jedna jednostka koncentratu czynników krzepnięcia stanowi równoważnik 1 ml osocza. Efekt jest natychmiastowy, ale ulega osłabieniu po upływie 6 h. Jeśli działanie warfaryny może zostać zawieszone, podaje się witaminę K w dawce 5-10 mg (dożylnie) równocześnie z osoczem/ koncentratem czynnika krzepnięcia. Niższą dawkę witaminy K (2-5 mg) podaje się w sytuacji, kiedy leczenie warfaryną będzie kontynuowane. Działanie witaminy K występuje w ciągu 6-12 h, ze szczytowym efektem po upływie 24 h. Zatrucie. W razie krwawienia patrz wyżej. Witamina K w dawce 10 mg, podawana 3-4 razy /dobę aż do czasu przewidywanego wyeliminowania działania warfaryny. Leczenie może trwać kilka dni.

Warfin zawiera sól sodową warfaryny, będącą syntetyczną pochodną kumaryny o działaniu przeciwzakrzepowym. Sól sodowa warfaryny jest łatwo rozpuszczalna i różni się od innych leków tej grupy tym, że może być podawana doustnie oraz pozajelitowo. Warfaryna wywiera działanie przeciwzakrzepowe poprzez kompetycyjne blokowanie (reduktaza epoksydu witaminy K i reduktaza witaminy K) redukcji witaminy K oraz jej 2,3 epoksydu do witaminy KH2. Witamina KH2 jest konieczna, aby niektóre, zależne od witaminy K białka koagulacyjne (czynniki zespołu protrombiny: VII, IX i X) mogły ulec karboksylacji przez kwas gamma-glutaminowy i uzyskać aktywność koagulacyjną. Białko C i jego kofaktor białko S, naturalnie występujące inhibitory krzepnięcia zależne od witaminy K, również podlegają takiemu wpływowi. Poprzez hamowanie konwersji witaminy K produkt Warfin powoduje wytwarzanie w wątrobie oraz wydalanie częściowo karboksylowanego i dekarboksylowanego białka krzepnięcia. Okres półtrwania czynników krzepnięcia waha się od 4 do 7 godzin dla czynnika VII oraz do 50 godzin dla czynnika II. Oznacza to, że układ uzyskuje nową równowagę po kilku dniach. Skuteczne zapobieganie zakrzepicy uzyskuje się zwykle po upływie pięciu dni leczenia, a efekt terapeutyczny ustępuje w ciągu 4-5 dni po zakończeniu leczenia. Działanie przeciwzakrzepowe warfaryny może zostać zrównoważone przez mniejszą dawkę witaminy K, natomiast większe dawki mogą prowadzić do trwającej ponad tydzień oporności na warfarynę. Na działanie warfaryny mogą wpływać czynniki farmakodynamiczne oraz farmakokinetyczne, takie jak wchłanianie czy klirens metaboliczny, tj. taka sama dawka może dawać różne efekty u różnych ludzi. W indywidualnych przypadkach może wystąpić oporność wymagająca podawania dawek 5-10 razy większych od zwykłych dawek, natomiast dość znaczny odsetek pacjentów wymaga jedynie bardzo niskich dawek. Możliwy związek między zmiennością genetyczną w CYP2C9 i VKORC1, wrażliwością i odpornością warfaryny powinien zostać wzięty pod uwagę.

1 tabl. zawiera 3 mg lub 5 mg warfaryny sodowej.