Dawka 110 mg. Produkt leczniczy może być stosowany u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, potrafiących połykać kaps. w całości. Istnieją inne formy dawkowania dostosowane do wieku dzieci w wieku poniżej 8 lat. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie mc. i wieku dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych. Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono, patrz ChPL. W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kaps. raz/dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem. U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste: przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie CrCl w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCl <30 mL/minutę); czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCl w ml/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki. Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu. Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność. Zmiana leczenia. Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 h przed zmianą z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0-2 godz. przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH)). Zaburzenia czynności nerek. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/minutę) jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30-50 ml/minutę) zaleca się zmniejszenie dawki. Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany. W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz wyżej wymienione produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki. Masa ciała. Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o mc. mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta. Płeć. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Dzieci i młodzież. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu „prewencja pierwotna ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego”. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF - zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP). Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF –zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków): zalecana dawka 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci 1 kaps. o mocy 150 mg 2x/dobę. Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP): zalecana dawka 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci 1 kaps. o mocy 150 mg 2x/dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. Zalecane zmniejszenie dawki: pacjenci w wieku ł80 lat: zalecana dawka dobowa dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci 1 kaps. o mocy 110 mg 2x/dobę; pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil: zalecana dawka dobowa dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci 1 kaps. o mocy 110 mg 2x/dobę. Zmniejszenie dawki do rozważenia: pacjenci w wieku 75-80 lat: zalecaną dawkę dobową dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień; pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30-50 ml/minutę): zalecaną dawkę dobową dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień; pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym: zalecaną dawkę dobową dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień; inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień: zalecaną dawkę dobową dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień. W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci 1 kaps. o mocy 110 mg 2x/dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem. U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste: przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie CrCl w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCl <30 ml/minutę); czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat: podczas leczenia dabigatranem eteksylanem czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCl w ml/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault. Czas stosowania. Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków: leczenie należy kontynuować długotrwale. ZŻG/ZP: czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia. Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 m-ce) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. Pominięcie dawki. Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 h przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 h, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu. Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność. Zmiana leczenia. Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 h przed zmianą z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0-2 godz. przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH)). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę wit. K (ang. VKA): należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCl w następujący sposób: CrCl ł50 ml/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu, CrCl ł30-<50 ml/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanem na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków). Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków). Brak dostępnych danych dla leczenia dabigatranem eteksylanem 110 mg 2x/dobę. Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków). Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy. Pacjenci w podeszłym wieku. Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz ChPL. Pacjenci z ryzykiem krwawienia. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta. Test krzepliwości może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci 1 kaps. 110 mg 2x/dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego. Zaburzenia czynności nerek. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/minutę) jest przeciwwskazane. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 50Ł80 ml/minutę). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30-50 ml/minutę) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg 2x/dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci 1 kaps. o mocy 110 mg 2x/dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem. Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil. W takim przypadku dabigatran eteksylan i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie. Masa ciała. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o mc. <50 kg. Płeć. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Dzieci i młodzież. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kaps. należy przyjmować 2x/dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 h. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kaps. zależy od mc. i wieku pacjenta zgodnie z wytycznymi. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do mc. i wieku. Mc. 11 do <13 kg - wiek 8 do <9 lat: pojedyncza dawka 75 mg: całkowita dawka dobowa 150; mc. 13 do <16 kg - wiek 8 do <11 lat: pojedyncza dawka 110 mg: całkowita dawka dobowa 220 mg; mc. 16 do <21 kg - wiek 8 do <14 lat: pojedyncza dawka 110 mg: całkowita dawka dobowa 220 mg; mc. 21 do <26 kg - wiek 8 do <16 lat: pojedyncza dawka 150 mg: całkowita dawka dobowa 300; mc. 26 do <31 kg - wiek 8 do <18 lat: pojedyncza dawka 150 mg: całkowita dawka dobowa 300 mg; mc. 31 do <41 kg - wiek 8 do <18 lat: pojedyncza dawka 185 mg: całkowita dawka dobowa 370 mg; mc. 41 do <51 kg - wiek 8 do <18 lat: pojedyncza dawka 220 mg: całkowita dawka dobow 440 mg; mc. 51 do <61 kg - wiek 8 do <18 lat: pojedyncza dawka 260 mg: całkowita dawka dobowa 520 mg; mc. 61 do <71 kg - wiek 8 do <18 lat: pojedyncza dawka 300 mg: całkowita dawka dobowa 600 mg; mc. 71 do <81 kg - wiek 8 do <18 lat: pojedyncza dawka 300 mg: całkowita dawka dobowa 600 mg; mc. > 81 kg - wiek 10 do <18 lat: pojedyncza dawka 300 mg: całkowita dawka dobowa 600 mg. Dla zakresów mc. i wieku niewymienionych nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż 1 kaps.: 300 mg: 2 kaps. o mocy 150 mg lub 4 kaps. o mocy 75 mg; 260 mg: 1 kaps. o mocy 110 mg i 1 kaps. o mocy 150 mg lub 1 kaps. o mocy 110 mg i 2 kaps. o mocy 75 mg; 220 mg: jako 2 kaps. o mocy 110 mg; 185 mg: jako 1 kaps. o mocy 75 mg i 1 kaps. o mocy 110 mg; 150 mg: jako 1 kaps. o mocy 150 mg lub 2 kaps. o mocy 75 mg. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/minutę/1,73m2 jest przeciwwskazane. Pacjentów z eGFR ł50 ml/minutę/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z wytycznymi. W trakcie leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania. Czas trwania leczenia powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki. Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 h przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 h, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu. Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność. Zmiana leczenia. Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 h przed zmianą z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo. Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0-2 h przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH)). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA): pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia dabigatranem eteksylanem. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanem na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z VKA na dabigatran eteksylan: należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0.

Kaps. mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kaps. należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kaps., ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl <30 ml/minutę) u dorosłych pacjentów. eGFR <50 ml/minutę/1,73 m2 u dzieci i młodzieży. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w niedalekiej przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowaną heparyną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.) doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej, kiedy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UFH jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków. Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie. Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir. Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia. U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi. W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (ł75 lat) leczonych dawką 150 mg 2x/dobę. Inne czynniki ryzyka obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i ASA lub NLPZ, jak również występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego. Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku. Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne: Wiek ł75 lat. Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu: główne: umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 ml/minutę CrCl); silne inhibitory P-gp; jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor); dodatkowe: niska mc. (<50 kg) u dorosłych pacjentów. Interakcje farmakodynamiczne: ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel; NLPZ; SSRI lub SNRI; inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę. Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości; małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi; niedawna biopsja lub duży uraz; bakteryjne zapalenie wsierdzia; zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy. Dane dotyczące dorosłych pacjentów o mc. <50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia. Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz ChPL. Ocena stosunku korzyści do ryzyka. Zmiany, schorzenia, zabiegi i/lub leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy tylko podawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym. U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać tylko wtedy, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia. Ścisłe monitorowanie kliniczne. Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ. Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem. U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Stosowanie inhibitorów pompy protonowej. Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej. Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych. Mimo że stosowanie tego produktu leczniczego nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (ang. dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ang. ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (ang. aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na zmienność wyników między badaniami. U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR. Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia, szczegóły patrz ChPL. Odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie są znane. Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne. Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatem wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Brak dostępnych danych dla leczenia dabigatranem eteksylanem 110 mg 2x/dobę u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków. Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu interwencji chirurgicznych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony. Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach test krzepliwości może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa. Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne. Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. W przypadku, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu eteksylanu (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. Odwrócenie terapii dabigatranem eteksylanem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 h po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych. Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 h po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Planowe zabiegi chirurgiczne. W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 h przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów, patrz ChPL. Zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży, patrz ChPL. Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe. Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 h przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych. Faza pooperacyjna. Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia. Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej. Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby. Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia. Interakcja z induktorami P-gp. Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko b2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami wit. K. Zawał mięśnia sercowego (ang. MI). W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz ChPL) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg 2x/dobę, 150 mg 2x/dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ł65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel. W 3 badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylan niż u pacjentów otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022). W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ). Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone. Dzieci i młodzież. W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo. Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych. Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu. Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki. Interakcje za pośrednictwem białek transportowych. Inhibitory P-gp. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Ketokonazol: zwiększał całkowite wartości AUC0-µ i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38- krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę. Dronedaron: jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-µ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu 2x/dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg. Itrakonazol, cyklosporyna: na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu. Glekaprewir / pibrentaswir: wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Takrolimus: w badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Jednakże ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania. Werapamil: w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doust. werapamilem AUC0-µ i Cmax dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie). Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 h po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax około 1,1-krotny i AUC około 1,2-krotny). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 h. Amiodaron: w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi T0,5 amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tyg. po odstawieniu amiodaronu. Chinidyna: chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 h do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano 2x/dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCt,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny. Klarytromycyna: w trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg 2x/dobę) z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax. Tikagrelor: po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg 2x/dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCt,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,49-krotnie i 1,65-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Kiedy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 h po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCt,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do odpowiednio 1,27-krotnie i 1,23-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. To naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru 2x/dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCt,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Pozakonazol: również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. Induktory P-gp. Należy unikać jednoczesnego stosowania: np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina: należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie tych leków będzie zmniejszać stężenia dabigatranu. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz/dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano kolejnego zwiększenia biodostępności. Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania: np. rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy: wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Substrat P-gp. Digoksyna: gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek. Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści wit. K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon. Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY obserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doust. lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio 2,5-krotnie, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne. Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień. Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków. Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek. NLPZ: w trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. Klopidogrel: u zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCt,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione przy porównaniu leczenia skojarzonego do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCt,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%. ASA: kojarzone podawanie ASA oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg 2x/dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki ASA wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg. Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH): nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz/dobę, 24 h po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną. Inne interakcje. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI). SSRI, SNRI: leki z grupy SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. Substancje wpływające na pH żołądka. Pantoprazol: w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem. Ranitydyna: podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu. Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dabigatranu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dabigatranu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta podczas karmienia piersią. Podczas leczenia dabigatranem należy przerwać karmienie piersią. Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg mc. (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu zpacjentami) u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka oraz zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (odpowiadających poziomowi ekspozycji w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów).

Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. Ogółem działania niepożądane występowały u około 9% pacjentów leczonych po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do 42 dni), 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów w krótkotrwałym leczeniu po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. Ponadto w badaniu RE-MEDY (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE (dorośli pacjenci) dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów. Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu 3 wskazań oraz uwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC) podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostało zamieszczone poniżej. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do niepełnosprawności, a nawet zgonu. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, badania w prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz badań w leczeniu ZŻG/ZP i prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC) oraz częstości występowania. Pierwotna profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) spadek stężenia hemoglobiny; (nezbyt często) niedokrwistość, spadek hematokrytu; (rzadko) małopłytkowość; (nieznana) neutropenia, agranulocytoza. Nadwrażliwość na lek: (rzadko) wysypka, świąd, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka; (nieznana) skurcz oskrzeli. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) krwiak, krwotok z rany; (rzadko) krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) krwawienie z nosa; (rzadko) krwioplucie. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) krwotok do przewodu pokarmowego, biegunka, nudności, krwotok z odbytnicy, krwotok z żylaków odbytu, wymioty; (rzadko) ból brzucha, niestrawność, wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku, zapalenie żołądka i przełyku, refluks żołądkowo-przełykowy, dysfagia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowa czynność wątroby / nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; (niezbyt często) wzrost aktywności AlAT, wzrost aktywności AspAT, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) krwotok do skóry; (nieznana) łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) krwiak wewnątrzstawowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu cewnikowania, krwisty wyciek. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) krwotok urazowy, krwiak po zabiegu, krwotok po zabiegu, wyciek po zabiegu, wydzielina z rany; (rzadko) krwotok w miejscu nacięcia, niedokrwistość pooperacyjna, drenaż rany, drenaż po zabiegu. Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) spadek stężenia hemoglobiny; małopłytkowość; (rzadko) spadek hematokrytu; (nieznana) neutropenia, agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość na lek, wysypka, świąd, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak, krwotok; (rzadko) reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka; (nieznana) skurcz oskrzeli. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) krwotok wewnątrzczaszkowy. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) krwiak, krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwioplucie. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) krwotok do przewodu pokarmowego, ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności; (niezbyt często) krwotok z odbytnicy, krwotok z żylaków odbytu, wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku, zapalenie żołądka i przełyku, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, dysfagia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) nieprawidłowa czynność wątroby / nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, wzrost aktywności AlAT, wzrost aktywności AspAT; (rzadko) wzrost aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) krwotok do skóry; (nieznana) łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) krwiak wewnątrzstawowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu cewnikowania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (rzadko) krwotok urazowy, krwotok w miejscu nacięcia. Leczenie ZŻG/ZP i prewencja ZŻG//ZP. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość; (rzadko) małopłytkowość; (nieznana) spadek stężenia hemoglobiny, spadek hematokrytu, neutropenia, agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość na lek, wysypka, świąd; (rzadko) reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka; (nieznana) skurcz oskrzeli. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) krwotok wewnątrzczaszkowy. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) krwiak, krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwioplucie. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) krwotok do przewodu pokarmowego, niestrawność, krwotok z odbytnicy; (niezbyt często) ból brzucha, biegunka, nudności, krwotok z żylaków odbytu, wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku, zapalenie żołądka i przełyku, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty; (rzadko) dysfagia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) nieprawidłowa czynność wątroby / nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, wzrost aktywności AlAT, wzrost aktywności AspAT, wzrost aktywności enzymów wątrobowych; (nieznana) hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) krwotok do skóry; (nieznana) łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) krwiak wewnątrzstawowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu cewnikowania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) krwotok urazowy; (rzadko) krwotok w miejscu nacięcia. Opis wybranych działań niepożądanych. Reakcje w postaci krwawień: ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i/lub jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory P-gp. Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych: przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia mającego na celu zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, zgodnie z dawką - szczegóły patrz ChPL. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka: przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia w kluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków - szczegóły patrz ChPL. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan 110 mg 2x/dobę lub 150 mg 2x/dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiu krwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p <0,05]. Obie dawki dabigatranu eteksylanu powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg dabigatranu eteksylanu 2x/dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 0,81 [p=0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150 mg dabigatranu eteksylanu 2x/dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ł75 lat. Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała we wszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produkty lecznicze przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Mimo iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupie podwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktu leczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika z krwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3-6 m-cy po rozpoczęciu leczenia dabigatranem eteksylanem. Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych (leczenie ZŻG/ZP): przedstawiono łączne przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których przedmiotem było leczenie ZŻG i ZP - szczegóły patrz ChPL. Łącznie w obu badaniach pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lub klinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż w przypadku warfaryny na nominalnym poziomie a wynoszącym 5%. Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu lub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapię doustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia dabigatranem eteksylanem. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnego między terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym. Przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Niektóre przypadki krwawień (MBEs/CRBEs; jakiekolwiek krwawienia) były znacząco niższe na poziomie istotności równym 5% u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w porównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę - szczegóły patrz ChPL. Przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG i ZP. Odsetek krwawień MBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco niższy na nominalnym poziomie a wynoszącym 5% u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z tymi otrzymującymi dabigatran eteksylan - szczegóły patrz ChPL. W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanem leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i mc. dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, małopłytkowość; (niezbyt często) spadek stężenia hemoglobiny; spadek hematokrytu, neutropenia; (nieznana) agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) wysypka, pokrzywka; (niezbyt często) nadwrażliwość na lek, świąd; (nieznana) reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) krwotok wewnątrzczaszkowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwiak; (nieznana) krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwioplucie. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, niestrawność, nudności, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty; (niezbyt często) krwotok do przewodu pokarmowego, ból brzucha, krwotok z odbytnicy, zapalenie żołądka i przełyku, dysfagia; (nieznana) krwotok z żylaków odbytu, wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) wzrost aktywności enzymów wątrobowych; (niezbyt często) wzrost aktywności AlAT, wzrost aktywności AspAT, hiperbilirubinemia; (nieznana) nieprawidłowa czynność wątroby / nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie; (niezbyt często) krwotok do skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) krwiak wewnątrzstawowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (nieznana) krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu cewnikowania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) krwotok urazowy; (nieznana) krwotok w miejscu nacięcia. Reakcje w postaci krwawień: w dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do niepełnosprawności, a nawet zgonu.

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia. Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu, w którym zostaną osiągnięte określone stężenia dabigatranu, również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody w badaniach klinicznych. Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia: w przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi, w zależności od decyzji lekarza. U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab), antagonizujący działanie farmakodynamiczne dabigatranu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne dane opisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, jednakże dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, jak również możliwości ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są ograniczone. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników. Należy zachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających przeciwpłytkowych produktów leczniczych. Leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza. W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.

Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i jest przekształcany do dabigatranu w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

1 kaps. twarda zawiera 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu).